La produzione di vaccini più tradizionali a base di virus, proteine e vettori interi richiede un grande dispendio di risorse e tempo, limitando la rapidità e la flessibilità della produzione di vaccini in risposta a epidemie e pandemie. Perciò i ricercatori hanno tentato per molto tempo di sviluppare tecnologie vaccinali alternative, tra cui le tecnologie a mRNA. Le difficoltà da superare per rendere efficace la tecnologia a mRNA riguardavano la stabilità dell’mRNA, la sua distribuzione ai tessuti e la sua tossicità dovuta all’induzione di una forte infiammazione.
Una prima svolta viene dagli studi di Karikò e Weissman, che nel 2005 pubblicano un importante articolo descrivendo come la modifica di una base azotata dell’RNA lo rende invisibile al sistema immunitario, evitando così la reazione infiammatoria 1. Questo studio apre le porte alle applicazioni terapeutiche dell’RNA.
Uno studio successivo degli stessi autori nel 2008 dimostra che gli mRNA che contengono la base azotata modificata pseudouridina possono produrre più proteine rispetto all’mRNA non modificato 2. In altre parole, ora si sa che la modifica all’RNA è un approccio efficace, poiché da un lato migliora l’mRNA in termini di stabilità e di capacità di produrre proteine, dall’altro diminuisce la sua attività pro-infiammatoria.
In seguito, nel 2010 gli stessi scienziati dimostrano che l’mRNA modificato non attiva un enzima che blocca la sintesi proteica, e così scoprono il meccanismo con cui l’mRNA modificato può produrre più proteina 3.
Attraverso la scoperta che le modifiche di base azotata riducono le risposte infiammatorie e aumentano la produzione di proteine, Karikó e Weissman hanno eliminato gli ostacoli critici sulla strada verso le applicazioni cliniche dell’mRNA.
Negli stessi anni, in maniera indipendente dagli studi sugli RNA, viene messa a punto la tecnologia di rilascio degli acidi nucleici ai tessuti. Infatti, vengono migliorate le prestazioni delle nanoparticelle lipidiche, microscopiche vescicole che possono essere riempite con farmaci o con RNA, che raggiungono le dimensioni, la stabilità e la struttura adeguate a rilasciare gli mRNA nei tessuti.
Nel 2010 entrambe le tecnologie sono mature (RNA e rilascio) e diverse aziende lavorano allo sviluppo del metodo. Sono stati studiati i vaccini contro il virus Zika e MERS-CoV (quest’ultimo è strettamente correlato al Sars-CoV-2), ma a causa dell’attenuarsi di queste pandemie, i vaccini non hanno mai raggiunto l’utilizzo su larga scala.
Nel 2020 viene dichiarata la pandemia di Sars-Co-V2 e si parte con la produzione e l’imposizione su larga scala dei vaccini a mRNA.
Il resto è storia recente.
Francesca Silvagno
Dipartimento Salute e Scienza CLN
Bibliografia
- Karikó, K., Buckstein, M., Ni, H., & Weissman, D. (2005). Suppression of RNA recognition by Toll-like receptors: the impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA. Immunity, 23(2), 165-175.
- Karikó, K., Muramatsu, H., Welsh, F. A., Ludwig, J., Kato, H., Akira, S., & Weissman, D. (2008). Incorporation of pseudouridine into mRNA yields superior nonimmunogenic vector with increased translational capacity and biological stability. Molecular therapy, 16(11), 1833-1840.
- Anderson, B. R., Muramatsu, H., Nallagatla, S. R., Bevilacqua, P. C., Sansing, L. H., Weissman, D., & Karikó, K. (2010). Incorporation of pseudouridine into mRNA enhances translation by diminishing PKR activation. Nucleic acids research, 38(17), 5884-5892.